背景: 在癌症治疗期间和之后高水平的心力衰竭仍然是广泛研究和治疗兴趣的主题。
实验目的: 本研究调查了不同浓度的阿霉素(DOX)如何影响心肌细胞的功能。这项研究还检查了非肽激动剂IS20对促动素受体(PKR)-1的激活是否可以预防DOX诱导的小鼠心血管毒性。
实验方法: 本研究使用培养的心肌细胞，内皮细胞(ECs)和源自心外膜的祖细胞(EDPC)进行体外测定，荷瘤模型以及急性和慢性毒性小鼠模型进行体内测定。
实验结果: 短暂接触高剂量DOX的心肌细胞可通过稳定细胞质核因子红系2来抑制解毒机制，从而增加活性氧(ROS)的积累。长时间接触中等剂量DOX可使心肌细胞，EC和EDPC凋亡。 。然而，低剂量DOX促进了功能缺陷而不诱导EDPC和EC中的细胞凋亡。IS20通过激活丝氨酸苏氨酸蛋白激酶B(Akt)或有丝分裂原激活的蛋白激酶途径，减轻了DOX在心脏细胞中的有害作用。PKR1的遗传或药理失活抑制了IS20的这些作用。在DOX心脏毒性的慢性小鼠模型中，IS20将升高的心脏毒性血清标志物以及血管和EDPC缺陷归一化，减轻了细胞凋亡和纤维化，并提高了生存率和心脏功能。IS20不会干扰DOX在乳腺癌细胞系或乳腺癌小鼠模型中的细胞毒性或抗肿瘤作用，但确实能减轻急性DOX治疗引起的左心室舒张容量减少。
结论: 这项研究确定了剂量依赖性DOX介导的心脏毒性的分子和细胞特征，并提供了证据表明PKR-1是对抗癌症治疗的心脏毒性的有希望的靶标。
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